V roce 1969 žije americký archeolog a dobrodruh Indiana Jones (Harrison Ford) poklidný život. Na pozadí se však odehrávají tvrdé boje o dobytí vesmíru. Jones je znepokojen skutečností, že americká vláda naverbovala bývalé nacisty, aby pomohli porazit Sovětský svaz v tomto vesmírném boji mocností. Nezbývá mu tedy nic jiného, než vzít záležitost do vlastních rukou a vydat se na další výpravu, kde ho doprovází jeho kmotřenka Helena (Phoebe Waller-Bridge). Mezitím Jürgen Voller (Mads Mikkelsen), člen NASA a bývalý nacista, který se podílel na programu přistání na Měsíci, chce ze světa udělat lepší místo podle svých ideálů.